Rimegepant minangka siji-sijine antagonis reseptor CGRP ing donya sing nggunakake teknologi tablet disintegrasi oral sing dipatenake lan minangka obat pertama ing donya sing bisa digunakake kanggo perawatan lan pencegahan serangan migren akut.
Ing tanggal 27 Februari 2020, Badan Pengawas Obat lan Makanan AS (FDA) nyetujoni pemasaran tablet remdesivir panicol sulfat kanthi jeneng merek Nurtec® ODT.
Nganti saiki, rute sintetis utama menyang bahan farmasi aktif remepiride yaiku rong rute sing diungkapake dening pabrikan asli, Bristol-Myers Squibb, nggunakake (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-sikloheptatrienepiridin-5-one (senyawa 1) minangka bahan wiwitan.
Rute 1: Remegapan disiapake liwat reaksi enem langkah sing kalebu, antara liya: reduksi gugus keton karo natrium borohidrida, klorinasi gugus hidroksil karo triphenylphosfin lan N-klorosuksinimida, substitusi atom klorin karo natrium azida, desilikonisasi karo tetrabutilammonium fluorida, gandhengan, lan reduksi gugus azida karo trimetilfosfin. Rute kasebut dituduhake ing ngisor iki (Gambar 3):
Rute 2: Nggunakake senyawa 1 minangka bahan wiwitan, remepam disintesis ing telung langkah (reaksi siji langkah tetraisopropoxytitanium, alumina, lan paladium ing karbon kanggo ngasilake intermediet kunci 2a, deproteksi kanggo ngasilake intermediet kunci 2b, lan gandhengan). Rute kasebut dituduhake ing ngisor iki (Gambar 4):
Kaya sing bisa dideleng saka rumus struktur, bahan farmasi aktif molekul Remegapan nduweni telung pusat kiral. Nggawe amina kiral ing posisi 5 sikloheptane dadi tantangan sing signifikan kanggo ningkatake produksi bahan farmasi aktif. Riset luwih lanjut bakal fokus kanggo ningkatake proses sintesis kanggo zat antara utama 2a/2b.
Paten CN114957247A njlèntrèhaké cara kanggo nyiapaké zat antara kunci 2a/2b: nggunakaké senyawa 3a minangka bahan wiwitan, reaksi pambukaan cincin stereoselektif kedadeyan karo reagen Lewis kanggo mbentuk senyawa 3b, sing banjur ngalami reaksi Suzuki, proteksi silanisasi, substitusi, lan deproteksi kanggo mènèhi zat antara kunci 2b kanthi asil sakabèhé kira-kira 54%. Cara iki dituduhake ing ngisor iki (Gambar 5):
Paten CN116768938A njlèntrèhaké cara kanggo nyiapaké zat antara kunci 2a: nggunakaké senyawa karbonil (4a) minangka bahan wiwitan, zat antara 1 disiyapaké kanthi reduksi, proteksi TIPS, lan reaksi karo 2,3-difluorobromobenzena. Zat antara 1 ngalami reaksi reduksi-aminasi asimetris ing sangisoré aksi katalis pengkompleks FeⅡ/EDTA lan banjur ngalami amonolisis nganggo amonia banyu 20% kanggo ngasilaké zat antara kunci 2a (Gambar 6a).
Ing literatur liyane (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), metode kanggo nyiyapake zat antara kunci 2b diterangake: nggunakake senyawa 2 minangka bahan mentah, zat antara kunci 2b dipikolehi liwat katalisis AlⅢ/EDTA. Metode kasebut kaya ing ngisor iki (Gambar 6b):
Paten CN116640811A/CN116083385A njlèntrèhaké cara kanggo nyiapaké zat antara kunci 2a/2b: nggunakaké senyawa 1/2 minangka bahan wiwitan, zat antara kiral kunci 2a/2b diasilaké langsung liwat reaksi transaminase siji langkah. Proses iki ora mung nduwèni langkah sintetik sing cendhak nanging uga ningkataké selektivitas kiral lan asil zat antara kunci 2a/2b kanthi signifikan. Salajengipun, cara nyiapaké iki dicirikaké déning kondisi reaksi sing entheng lan operasi pasca-proses sing aman, sing nyukupi syarat produksi industri (Gambar 7).
Senyawa alkohol kiral 4b minangka prekursor kanggo intermediet amina kiral kunci 2a/2b. Saiki, rute sintetik sing kasedhiya kanggo umum dipérang dadi rong kategori: kimia lan kemoenzimatik.
Ing literatur (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), perusahaan sing nindakake panliten asli njlentrehake rute kanggo nyintesis 4b liwat reduksi asimetris: nggunakake dimetil 2,3-piridinedikarboksilat (5a) minangka bahan wiwitan, 4a perantara dipikolehi liwat reaksi siklisasi lan dekarboksilasi Dieckmann, banjur senyawa alkohol kiral disintesis liwat reduksi asimetris nggunakake katalis logam Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ kanthi konversi 100% lan ee≥99,9% (Gambar 8).
Wiwitane, perusahaan riset kasebut nyebutake ing paten CN102066358B yen senyawa diketon (4a) direduksi dadi 4b kanthi metode enzimatik, nanging ora mbukak informasi khusus babagan reaksi kasebut; mengko, dilaporake ing literatur (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) yen senyawa diketon direduksi dadi 4b ing sangisore katalisis keton reduktase ES-KRED-119 kanthi asil reaksi 81% lan nilai ee 99,2% (Gambar 9).
Keton reduktase ES-KRED-119 sing digunakake ing metode enzimatik ing ndhuwur dituku saka Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical modifikasi enzim kasebut ing paten CN202410502187.9, lan konsentrasi substrat bisa tekan 100 g/L.
Reduksi asimetris enzimatik luwih cocog karo syarat industri kanggo sintesis senyawa alkohol kiral (4b). Panliten sabanjure fokus ing ningkatake katalis utawa penyaringan lan ngoptimalake keton reduktase, sing ora bakal dirembug kanthi rinci ing kene.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Cara kanggo ngasilake antagonis reseptor CGRP sikloheptapiridin: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, dkk. Cara sintetis kanggo rimegepant lan zat antarané: China, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Cara kanggo nyiyapake katalis wesi lan produk antara rimexam: China, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Panliten awal babagan teknologi sintesis gugus kiral fluorinasi saka antagonis reseptor CGRP Remegapan liwat metode aminasi katalitik asimetris [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Cara kanggo nyiapake rimexam penengah: China, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, dkk. Sintesis intermediet polimer kunci sing efisien banget nggunakake transaminase sing dimodifikasi [J]. Riset lan Pengembangan Proses Organik, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, dkk. Sintesis enantioselektif antagonis CGRP sing efisien lan bisa diskalakake [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Penafian: Artikel iki direproduksi saka Yaozhi.com. Gambar lan teks iki dilindhungi hak cipta dening penulis asline. Reproduksi iki mung kanggo tujuan informasi lan ora nggambarake pandangan platform iki. Yen sampeyan duwe pitakon babagan konten, hak cipta, utawa perkara liyane, tinggalake pesen ing platform iki, lan kita bakal ngatasi sanalika bisa.
Hak Cipta © 2009-2026 YAOZH.COM. Kabeh hak dilindhungi. Nomer Registrasi Kementerian Perindustrian lan Teknologi Informasi: ICP10200070-3
Nomer lisensi kanggo panyediaan layanan telekomunikasi nilai tambah liwat Internet: YuB2-20120028. Sertifikat kualifikasi kanggo panyediaan informasi babagan produk obat liwat Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Situs web Yaozhi: Yaozhi.com | Kabar Yaozhi | Balai Kuliah Yaozhi | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Kualifikasi Perusahaan | Hubungi Kita
Hak Cipta © 2009-2026 YAOZH.COM. Kabeh hak dilindhungi. Nomer Registrasi Kementerian Perindustrian lan Teknologi Informasi: ICP10200070-3
Wektu kiriman: 23 Januari 2026